來源：新浪醫(yī)藥  2022-01-21 18:19

近兩年來，mRNA疫苗在抗擊新冠病毒的戰(zhàn)役中功不可沒。其研發(fā)、生產(chǎn)和獲批的速度，可稱得上是醫(yī)藥界的一個傳奇。

輝瑞和莫德納的COVID-19疫苗成為第一個獲得FDA授權(quán)的信使RNA（mRNA）疫苗。這種疫苗基于的技術(shù)其實已經(jīng)被科學(xué)家們研究了30多年，而新冠疫情的危急情況給了它“大放異彩”的機(jī)會。

由于mRNA技術(shù)不僅可以用于新型疫苗，而且可以為未來藥物療法添磚加瓦，再加上其在抗擊新冠中一戰(zhàn)成名，幾大制藥巨頭紛紛在mRNA領(lǐng)域布局。

輝瑞：在mRNA領(lǐng)域多點(diǎn)布局 涵蓋面廣

實際上，輝瑞進(jìn)入mRNA這個領(lǐng)域已經(jīng)多年。早在2015年9月，在發(fā)現(xiàn)新技術(shù)新領(lǐng)域有著敏銳觸角的輝瑞，就已經(jīng)內(nèi)部雇傭了第一位mRNA專家。而在2018年8月時，輝瑞與BioNTech已經(jīng)開始在使用mRNA開發(fā)流感疫苗方向進(jìn)行合作。2020年新冠病毒肆虐，在3月份輝瑞與BioNTech開始新冠疫苗開發(fā)，并在2021年8月獲得FDA正式批準(zhǔn)。

通過四個最近達(dá)成的交易來看，輝瑞在mRNA領(lǐng)域的布局可謂是涵蓋面廣，考量深遠(yuǎn)。布局包括了疫苗、療法、成熟的運(yùn)輸技術(shù)和前期的DNA合成技術(shù)。

與BioNTech合作開發(fā)帶狀皰疹mRNA疫苗。帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的急性感染性皮膚病。葛蘭素史克的疫苗Shingrix于2017年獲得FDA上市批準(zhǔn)，并在2020年收到了可觀的20億英鎊的銷售額。輝瑞此舉意在從這個利潤豐厚的市場中分一杯羹。在這個交易中，BioNTech將從輝瑞獲得2.25億美元的資金，其中有1.5億美元是股權(quán)投資。

與Beam Therapeutics推進(jìn)體內(nèi)堿基編輯療法。在這個為期4年的合作中，Beam將獲得來自輝瑞的3億美元先期預(yù)付款，以及高達(dá)10. 5億美元的里程碑付款。輝瑞看中了Beam在堿基編輯、mRNA/LNP遞送方面的領(lǐng)先優(yōu)勢，計劃推進(jìn)肝臟、肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的三個罕見遺傳疾病的體內(nèi)堿基編輯療法。Beam的堿基編輯能夠靶向修復(fù)基因組中的單個堿基，且不造成DNA雙鏈斷裂，因此脫靶的潛在風(fēng)險相對更小，被認(rèn)為更具安全性。

與Acuitas Therapeutics合作，利用其LNP遞送技術(shù)。脂質(zhì)納米顆粒（Lipid Nanoparticle, LNP) 是目前用于實現(xiàn)遺傳藥物臨床潛力的主要非病毒遞送系統(tǒng)。Acuitas成熟的LNP技術(shù)可幫助輝瑞在高達(dá)10個疫苗或療法研發(fā)項目中有效地將mRNA遞送至靶向細(xì)胞，同時最大限度地減少副作用。

與Codex DNA公司合作，利用其創(chuàng)新DNA合成技術(shù)。Codex DNA的技術(shù)可以顯著節(jié)省研發(fā)前端的時間，確保從生物DNA到mRNA的生產(chǎn)過程從幾周縮短到幾天。

賽諾菲：收購優(yōu)質(zhì)技術(shù)不手軟

賽諾菲同樣把mRNA看作是疫苗研發(fā)的新方向。公司于2021年公布了通過組建一個專注于研究和開發(fā)新mRNA疫苗的部門來大力投資mRNA的計劃。賽諾菲已承諾每年向這個新的mRNA卓越中心（Center of Excellence）注資4億歐元用于研發(fā)費(fèi)用。

相比較輝瑞的共同研發(fā)和許可權(quán)益的交易，賽諾菲更偏向于兼并收購具有新技術(shù)的生物醫(yī)藥公司。同時，作為疫苗巨頭的賽諾菲，對于mRNA的布局，不僅僅停留在疫苗層面，而是借著mRNA疫苗的東風(fēng)，拓展至靶向傳送技術(shù)與各個領(lǐng)域的療法。

收購Translate Bio，將研發(fā)目標(biāo)從疫苗延伸至免疫、腫瘤和罕見疾病領(lǐng)域。2018年6月，賽諾菲和Translate Bio就開發(fā)mRNA疫苗簽訂了合作和獨(dú)家許可協(xié)議。2021年8月，賽諾菲以32億美元收購了這家位于馬薩諸塞州的公司，并將研發(fā)領(lǐng)域從新冠、流感等疫苗延伸至免疫、腫瘤和多項罕見疾病的療法。

收購Tidal Therapeutics，靶向傳遞mRNA至免疫細(xì)胞。在此交易中，賽諾菲支付了1.6億美元的預(yù)付款，另外還將可能支付高達(dá)3.1億美元的里程碑付款。這家小公司甚至都沒有自己的網(wǎng)站，但其前沿的mRNA遞送技術(shù)讓賽諾菲愿意為其買單。公司專注于開發(fā)一種能夠傳遞可以重新編程免疫細(xì)胞的mRNA納米顆粒，能夠?qū)RNA 選擇性地運(yùn)送到體內(nèi)指定類型的細(xì)胞。最初的重點(diǎn)是特定類型的免疫細(xì)胞。

收購Origimm Biotechnology，開發(fā)有關(guān)皮膚病和抗感染疫苗?？偛课挥趭W地利維也納的 Origimm的重要候選產(chǎn)品ORI-001是一種治療痤瘡的疫苗，這種基于編輯蛋白質(zhì)的疫苗針對的是痤瘡皮膚桿菌，并已進(jìn)入臨床試驗。公司還正在開發(fā)使用mRNA的其他抗原版本。

禮來：放眼mRNA之外 布局最新RNA技術(shù)

禮來的現(xiàn)有管線和上市藥物中并沒有疫苗，但公司對RNA技術(shù)顯然非常感興趣。禮來并沒有著眼于炙手可熱的mRNA領(lǐng)域，而是將視線投放在其他前沿RNA技術(shù)，比如RNA編輯、靶向傳輸和小型激活RNA (small activating RNA)。

與ProQR共同研究RNA內(nèi)單核苷酸的編輯。2021年9月，禮來宣布將預(yù)先向ProQR支付2000萬美元現(xiàn)金，并對該公司進(jìn)行3000萬美元的股權(quán)投資。ProQR還可能獲得多達(dá)12.5億美元的附加條件付款。ProQR的“Axiomer”平臺，可用于糾正致病基因突變的影響。兩公司將合作研究多達(dá)五種針對肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療方法。

與MiNA Therapeutics共同開發(fā)小型激活RNA (saRNA)。MiNA的平臺可上調(diào)蛋白質(zhì)的活性，放大未產(chǎn)生足夠量的蛋白質(zhì)的表達(dá)。2021年5月在此交易中禮來預(yù)付了2500萬美元，用于探索多達(dá)五個目標(biāo)的saRNA藥物，覆蓋包括癌癥、糖尿病、免疫學(xué)、神經(jīng)退行性疾病和疼痛等領(lǐng)域。

與Entos Pharmaceuticals合作，利用其核酸遞送技術(shù)。Entos的蛋白脂質(zhì)載體技術(shù)將幫助禮來的核酸療法精準(zhǔn)遞送至中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的靶點(diǎn)。這個在2022年1月達(dá)成的交易中，禮來將付Entos 5000萬美元的預(yù)付款，其中包括對該公司的股權(quán)投資。合作下的每個項目都可以為Entos帶來高達(dá)4億美元的潛在開發(fā)和商業(yè)里程碑。

參考資料：

1. Advancing Our mRNA Strategic Development – Pfizer at 40th Annual JP Morgan HealthCare Conference

2. Sanofi Snatches Up Tidal Therapeutics in $470 Million Deal

3. Sanofi makes another mRNA move with deal for skin microbiome biotech Origimm

4. Lilly joins RNA editing race with ProQR deal

5. Lilly buys into MiNA’s protein-boosting RNA tech in $1.25bn deal

6. Eli Lilly taps Entos' delivery tech in $50M-plus nucleic acid pact.

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